近年来,科学研究“去动物化”的呼声越来越高,随着美国食品药品监督管理局现代化法案2.0被通过,又激起了新一轮的热议。该法案规定,新药不需要进行动物试验也能获得批准。这意味着,美国未来的药物、疫苗以及其他生物医学试验不必非要进行动物试验,非动物试验获得的结果也可以得到卫生监管部门的认可,困扰科学界几十年的伦理问题可能得到突破。那么,科学试验不使用动物真的可行吗?“谁”有希望成功替代动物试验呢?我们请知名科普作者张田勘来聊聊这个话题。动物试验的基石可能动摇现代医学被视为现代科学的一部分,原因之一就是有动物试验,这个认知普遍始于年。当年,美国总统罗斯福签署了《联邦食品、药品和化妆品法案》,规定所有药物上市前都需要提供安全性证据,新药在进行人体临床试验前,必须在动物身上进行安全性和有效性测试。同时,对动物试验的要求比较具体,FDA(美国食品药品监督管理局)一般要求分别在啮齿动物(如大鼠或小鼠)和非啮齿动物(如狗或猴子)身上进行安全性测试。随着现代医学的发展,在非人灵长类动物(猴类)的试验中取得了安全性和有效性,才被认为是最接近于人的安全,因为人与非人灵长类动物的生理和生化更为接近,并且之后还要进行人体1-3期临床试验。有了人体试验的安全性和有效性,一种新药或疫苗才会获得批准。那么,为何现在美国率先同意新药或疫苗不强制进行动物试验了呢?原因有很多,其中的首要原因是保护动物和减少对动物的伤害。据不完全统计,每年全球用于科学试验(不限于生物医学试验)的脊椎动物(从斑马鱼到非人灵长类动物)数量有数亿到十数亿,小鼠、大鼠、鱼类、两栖动物和爬行动物占研究使用动物总数的85%以上。其次,一些动物试验并不能完全保证人道,获得的结果也并不具有科学性。有的动物在试验中不可避免地承受高度痛苦,还有研究认为动物试验的错误结果比正确结果要多。例如,在啮齿类动物身上做的毒性(化学)测试只有43%的比例能成功预测对人的毒性。此外,有不少通过动物试验的新药最后没有进入市场,主要原因是不可预测的副作用或是对人没有疗效。动物试验还有潜在安全问题。比如,试验完成后的动物有可能流入市场,造成病毒、细菌的传播和疫情暴发。基于这些原因,年英国动物学家威廉姆·罗素(WilliamRussell)和微生物学家雷克斯·伯奇(RexBurch)提出了以3R原则来解决动物试验问题,即取代(replacement)、优化(refinement)和减少(reduction)。后来,有些专家直接要求以取代来解决问题,不再用动物试验。时至今日,世界范围内能取代动物试验的方式出现了不少,如计算机模型、AI模拟、器官芯片和类器官试验等,可以部分或大部分实现“取代”。因此,美国有两名参议员提出议案,对动物试验的相关法律进行修改。去年9月,美国参议院同意了这一修改,12月,美国总统拜登签署了这一法案。器官芯片表现亮眼但尚不完善药物和疫苗的试验大致可以分为体外试验和体内试验。体外指的是在容器或器皿中进行的体外细胞培养研究,而体内指的是在活体生物体内进行的试验,包括动物和人。但是现代科学试验无论是体外还是体内,其实只分为两类,一是非生物的,二是生物的。计算机模型、AI模拟和化学、物理的试验都是非生物的体外试验,而利用动物和人类的细胞进行的体外试验(在培养皿或试管中进行)、器官芯片、类器官,以及动物和人的体内试验,都是生物的。事实上,计算机模型、AI模拟和化学、物理的试验都是前期试验,因此不足以支撑生物试验,最有可能替代动物试验的是器官芯片和类器官试验。我们先来说说器官芯片,它也被称为器官晶片,其基础部分是由嵌入在硅基聚合物中的空心通道组成,相当于U盘大小,通道内排列着来自大脑、肝脏、肺脏和肾脏等器官的活细胞和组织。通过液体流经它们的方式来模拟血液流经微血管,可以理解为,液体在组织中流动就像在活体器官中流动一样。目前,器官芯片能模拟的器官包括大脑、肺、心脏、肾、肝、前列腺、血管(动脉)、皮肤、骨骼、软骨等。以肝芯片为例。科学家可以采用动物,如大鼠或猴的肝细胞,甚至是人的肝细胞(需要经过伦理批准),进行少量培养后组装成肝芯片,用来试验药物的有效性和安全性,还可以提供一个成本较低的研究肝脏功能障碍和发病机制的模型。肝细胞制作器官芯片的重要性在于,所有摄入人体的食物和药物都要经过肝脏分解后再排泄,药物导致的损伤通常表现在肝脏中,药物的有效性也会体现在肝脏中。因此,当一种试验性药物通过人体肝脏芯片损伤细胞时,芯片会发出毒性警告。这样的器官芯片虽然在现有试验中有较好的表现,但仍不完善。美国马萨诸塞州的人体器官芯片公司Emulate最近发表的一篇论文指出,该公司研发的肝脏器官芯片能识别87%的药物是否有毒,且这种肝脏芯片对于无毒药物的识别都是正确的。然而在此之前,这批药物在动物试验后还进行了人体试验,结果显示:有些药物对肝脏有毒并在临床试验中失败;有些药物被批准上市后又因为造成肝脏损伤而被撤回或缩减了使用范围。所以,“器官芯片可以替代动物试验”的结论还不能下得过早,仍需未来进行多项研究,才能证明器官芯片的试验结果等于或优于动物试验,从而在科学性上证明它可以替代动物试验。类器官试药效果或与动物试验相当类器官比器官芯片前进了一大步,可以看作是微型器官——从动物或人体(患者)取出一些细胞放在培养皿中,培养出微小的类器官。与器官芯片相比,类器官是一种有三维结构的微器官,与来源组织和器官高度相似,比器官芯片更能反映器官功能,同时能让研究人员更好地理解生物发育、疾病发生和病理现象,也能检测药物的安全性和有效性。类器官小的有1毫米,大的有几毫米甚至几厘米,现在科学家已研发出大脑、肺、心脏、肾、肝、血管(动脉)、皮肤和骨骼等类器官,并用于研究。我国一项新研究表明,用类器官进行药物试验的效果可能与动物试验相当。医院的一个研究团队于今年1月18日在《细胞》子刊《细胞报告医学》发表论文提出,基于肺癌类器官的药物敏感性测试结果,可准确预测肺癌靶向或化疗的临床疗效。今天,癌症治疗进入按基因检测用药的时代,因为尽管是肺癌,基因型也有不同,需要对应基因型用药,才会有更好的效果。然而,靶向治疗后耐药机制不明的患者,应该选择哪种治疗方案克服耐药性?多线治疗后没有标准治疗时,又该如何用药?这些问题都需要通过试验和检测,才能对治疗方案做出调整。这时,再来进行动物和人体试验都不现实,而采用模拟原始肿瘤形态学和基因组特征的类器官进行试验,最为适宜。研究团队从年11月起致力于3D体外肺癌类器官模型的建立与转化研究,以获得对肺癌的有效性和安全性治疗的认知。他们收集了例局部晚期或转移性肺癌患者的例样本进行类器官建模,成功培养出例类器官,总成功率为75.7%。不只是培养率高,在其他几个指标上,类器官也体现出优势。研究团队对类器官和人体组织进行了病理学和基因组学的验证,类器官样本病理学与人体组织的一致率为77.6%,基因组学(体细胞突变)的敏感性达到70.1%,特异性为97.7%。这些指标证明,类器官可以反映其同源组织的病理表型、遗传背景和基因表达谱。简而言之,类器官替代人体试药的研究表明,基于类器官的靶向和化疗药物敏感性试验预测临床肿瘤的用药疗效,总体准确率高达83.3%。由此,我们能找到对晚期肺癌患者的有效用药和方式。同时,这也证明基于肺癌类器官的药敏试验,是晚期肺癌很有潜力的精准医学或个性化医疗的预测工具。此前,国外也有类似的研究结果。“非动物试验”的时代还未来临科学是严谨的,即便现在看来一些器官芯片和类器官试验的结果等同于动物试验,但要完全取代动物试验还有一段路程要走。人是一个整体,当前的非动物试验还无法识别药物可能给人类带来的所有风险。我们可以把一种候选药物在肝脏器官芯片或肝脏类器官上进行测试,以检测这种药物是否损伤肝脏细胞,但是无法从中预知该药物是否会对人有其他伤害和副作用,如造成咳嗽或损伤肠道、大脑等其他器官,甚至伤害胎儿。这方面,人类有过极其沉痛的教训。20世纪50年代联邦德国的格兰泰公司生产了一种药物沙利度胺(反应停),因其具有镇静作用可用于治疗孕妇呕吐。不料,沙利度胺造成了1万多名胎儿畸形以及不计其数的流产、死胎,为此该药于年11月起在各国被强制撤回。格兰泰公司支付了1.1亿西德马克的赔偿,公司倒闭。沙利度胺是一种手性化合物(指分子量、分子结构相同,但左右排列相反,如实物与其镜中的映体),有两种异构体,其中一种(R-)异构体有镇静作用,另一种(S-)异构体则有强烈的致畸性。因为S-异构体妨碍孕妇对胎儿的血液供应,从而会造成胎儿畸形。沙利度胺上市前只对大鼠进行了试验研究,但大鼠和人不一样,体内缺少一种能把沙利度胺转化成有害异构体的酶,因此研究者没有发现致畸性的存在。如果对非人灵长类进行了试验,就会发现该药对非人灵长类动物有很强的致畸性。因此,没有进行非人灵长类和人的临床试验的沙利度胺,在欧洲一些国家导致了上万名“海豹儿”(婴儿出生后四肢短小,犹如海豹)的产生。不过仍有国家比较幸运。年9月,沙利度胺通过美国梅瑞公司向FDA申报进入美国市场,当时,刚进入FDA工作的弗朗西斯·奥尔德姆·凯尔西医师负责审批此事。凯尔西在审阅申请材料时认为,该产品的临床数据不足,要求梅瑞公司提交更详尽可信的研究数据。在双方僵持期间,欧洲各国和澳大利亚陆续有大量畸形儿出生,凯尔西的坚持保护了大量本国孕妇,但是梅瑞公司已经向全美多名医生发出了万片沙利度胺,试用于孕妇,还是导致了17例“海豹儿”出生。后来的研究进一步发现,孕妇怀孕后在不同阶段服用沙利度胺可能会导致胎儿耳朵畸形和听力缺失、上肢缺失、双手呈海豹样3指畸形、拇指畸形,以及外周神经炎等不同后果。经此惨痛教训,美国年通过的《科沃夫—哈里斯修正案》明确要求,制药商在新药上市前必须向FDA提供经临床试验证明的药物安全性和有效性双重信息。后来,新药上市前就有了业界公认的两大环节科学试验,一是动物的,二是人的。总而言之,如果今后新药不需要进行动物试验就能获得批准,就意味着替代试验(如器官芯片和类器官试验)的结果应等同于非人灵长类动物试验结果,或者直接是人体试验结果得到安全有效的确认。而且,从沙利度胺的教训来看,药物试验还要考虑孕妇、儿童和老人等特殊群体的安全性。因此,未来的药物和疫苗能否在器官芯片和类器官试验中获得与非人灵长类完全相同的结果,还需要更多的证据和努力。免责声明:以上内容为本网站转自其它媒体,相关信息仅为传递更多信息之目的,不代表本网观点,亦不代表本网站赞同其观点或证实其内容的真实性,如有侵权请联系()。

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